Genetica Medica

Informazioni generali

L’attività di genetica medica è dedicata ad individui o coppie di adulti che abbiano necessità di inquadramento diagnostico, follow-up assistenziale, indicazione a test genetici, definizione del rischio riproduttivo, supporto alle scelte in corso di gravidanza a rischio per patologie determinate geneticamente.
L’attività diagnostica è spesso integrata con altri specialisti, in particolare gli ostetrici, neonatologi e pediatri.

Aree di Applicazione

Diagnosi postnatale citogenetica e molecolare

La Diagnosi Postnale è principalmente rivolta a Pazienti (in età pediatrica) in cui ci sia sospetto di patologie cromosomiche o geniche e/o che devono sottoportsi a indagini genetiche (analisi del cariotipo) per escludere patologie cromosomiche ed effettuare inquadramento diagnostico.

Pazienti inoltre, in cui si manifestano ritardi di crescita, deficit di apprendimento o difetti somatici congeniti devono sottoporsi ad indagini genetiche di CGH-ARRAY.

Indagini molecolari specifiche vanno invece eseguite laddove esiste un preciso sospetto clinico o anamnestico:

Contrazioni continue;
Crampi simil mestruali;
Perdite vaginali;
Dolore pelvico.

Chi deve eseguire la Diagnosi Postnatale

Soggetti con sospetta patologia cromosomica o malattia genetica;
Familiari di individui portatori di anomalie cromosomiche;
Pazienti con difetti congeniti e/o ritardo mentale o con ritardo di crescita.

Prestazioni

ANALISI DEL CARIOTIPO DA SANGUE PERIFERICO

Serve a determinare il numero e la struttura dei cromosomi.
Anomalie del numero o della struttura dei cromosomi determinano un gran numero di patologie che sono alla base di disturbi clinici che si presentano nella maggior parte dei casi in età neonatale o durante accrescimento.

ANALISI DEL CARIOTIPO MOLECOLARE – CGH-ARRAY

Il cariotipo molecolare è una tecnica genetica ad altissima risoluzione che permette di identificare alterazioni genetiche di piccole dimensione e di screenare le principali patologie correlate con ritardi di crecita e deficit di apprendimento.

IL CGH-ARRAY è l’esame indicato per bambini con deficit di apprendimento.

Rispetto al Cariotipo tradizionale, l’analisi molecolare dei cromosomi risulta più accurata e con una risoluzione di gran lunga più elevata.

Questo consente di effettuare rapidamente non solo lo studio dell’assetto cromosomico fetale, ma anche di un gruppo di 100 patologie causate da microdelezione / microduplicazione cromosomica.

Inoltre, grazie ad una sofisticata analisi bioinformatica, si ha la possibilità di definire con esattezza non solo la regione genomica alterata ma anche i geni in essa contenuta, permettendo così di verificare la patogenicità dell’anomalia cromosomica riscontrata e valutare le conseguenze cliniche.

PATOLOGIE RILEVABILI
Sindrome di Angelman
Sindrome di Charcot-Marie-Tooth Dup
Malattia di Cri-du-chat
Sindrome di George / Velocardiofacciale
Lissencefalia isolata
Sindrome di Miller-Dieker
Sindrome della Neuropatia ereditaria (HNPP)
Sindrome di Prader-Willi
Sindrome di Rubinstein-Taybi
Sindrome di Smith-Magenis
Sindrome di Sotos
Sindrome Trico-Rino-Falangea
Sindrome di Williams
Sindrome di Wolf-Hirrschorn

Diagnosi e Consulenza Preconcezionale

Per avvicinarsi alla procreazione in modo più consapevole e responsabile è opportuno ottenere dal proprio medico informazioni utili per prevedere la comparsa di alcune malattie genetiche nella prole. La conoscenza di un possibile problema non è un fatto negativo, anzi aiuta a non essere colti di sorpresa.
Per valutare la possibilità di comparsa di una malattia genetica nel futuro bambino bisognerà informare la coppia circa i rischi a cui va incontro il nascituro, correlandoli all’età materna e all’ anamnesi della coppia.
Il rischio di trasmissione di numerose patologie al nascituro è già preventivabile dallo studio genetico dei futuri genitori. È possibile, infatti, identificare con i test genetici lo stato di portatore sano che trasmetterà il carattere alla prole e quantificarne il rischio.

INDAGINI FORTEMENTE CONSIGLIATE

Studio mutazioni Fibrosi Cistica;
Studio mutazioni Sindrome X-Fragile;
Studio mutazioni Beta-Talassemia.

Fibrosi Cistica

Si tratta di una grave patologia ereditaria ed evolutiva che colpisce sia maschi che femmine con una probabilità globale di 1/200.
Responsabile della patologia sono mutazioni che alterano il funzionamento di un gene, il CFTR. Ad oggi sono descritte circa 1000 mutazioni, ma le piu frequenti sono circa 50.
I sintomi sono intestinali, pancreatici e respiratori.

La patologia si trasmette in modalità autosomica recessiva, il che vuol dire che 2 genitori apparentemente sani, se portatatori delle mutazioni, possono dar origene a un feto malato. La diagnosi preconcezionale è quindi fortemente consgliata ad ogni coppia.

Lo stato di portatore o di mutazioni non complete possono causare una serie di disturbi diversi dalla condizione conclamata, tra i quali l’infertilità. I test che si effettuano ricercano generalmete circa 30 mutazioni scelte fra le più frequenti nell’area geografica di origine del paziente.

Sindrome X-Fragile

La sindrome del cromosoma x-fragile è la forma più comune di ritardo mentale dopo la sindrome di Down. E’ causata dall’alterazione del gene FMR1, che è implicato nella genesi dei processi neuronali che sono alla base dell’apprendimento e della memoria. La modalità di trasmissione presenta caretteristiche peculiari per cui solo l’indagine molecolare preventiva può predire il rischio di avere un figlio affetto da tale sindrome.

Genitori apparentemente sani possono trasmettere tale patologia al proprio figlio.

Lo stato di portatore o di mutazioni non complete possono causare una serie di disturbi diversi dalla condizione conclamata, tra i quali l’infertilità. Grazie all’ indagine genetica è quindi possibile individuare le famiglie a rischio e offrire giusta consulenza ai futuri genitori.

Beta talassemia

La beta talassemia è una patologia ematologica causata da una produzione difettosa della catena beta dell’emoglobina. Numerose mutazioni geniche sono alla base dello sviluppo della patologie. È una patologia estremamente frequente nei paesi mediterranei, ha infatti un incidenza di 1/300. Sebbene lo stato di portatore sano sia diagnosticabile anche tramite dosaggio delle emoglobine patologiche (HBA2), la conoscenza del proprio assetto genico fornisce un quadro certo e permette valutazioni sicure.

Test genetici screenano le mutazioni più frequenti per la zona geografica d’origine del paziente.

Molte altre patologie sono indagabili con test genetici, ma l’appropriatezza della richiesta diagnostica deve essere valutata dal medico genetista e ginecologo.

Diagnosi Genetica delle Infertilità

Stabilire con precisione la causa di infertilità in una coppia è un processo complicato poiché molte e diverse possono essere, sia nel maschio che nella femmine, le determinati di uno stato di infertilità. È ormai consolidato e ampiamente già sperimentato che nel protocollo diagnostico della coppia infertile lo studio genetico rappresenta una tappa fondamentale.

Le indagini da eseguire vanno valutate con la consulenza del medico ginecologo e/o genetista.

Studio Fattore V;
Studio Fattore II;
Studio Gene MTHFR;
PAI-1 4G/5G;
Beta Fibrinogeno G-455°;
HPA-1 (Human Platelet Alloantigen);
Fattore XIII.

Prestazioni per la donna

ANALISI DEL CARIOTIPO DA SANGUE PERIFERICO

Serve a determinare il numero e la struttura dei cromosomi.
Anomalie del numero o della struttura dei cromosomi determinano un gran numero di patologie che sono alla base di disturbi della fertilità.
L’analisi del Cariotipo da Sangue Periferico di entrambi i partner fa parte del protocollo diagnostico di ogni coppia infertile.

Valutazione Genetica Trombofilia

L’emostasi è un delicato processo che deriva dall’equilibrio di fattori proaggreganti ed antiaggreganti.

Tale equilibrio è mantenuto da una serie di fattori ambientali e genetici. La trombofilia è un disordine associato a uno stato di persistente ipercoaguabilità e tendenza alla trombosi causato da uno squilibrio emostatico verso uno stato procoagulente.

Considerata l’elevata prevalenza di mutazioni procoagulanti nella popolazione generale e lo stato di ipercoaguabilità fisiologica tipica della gravidanza, la trombosi placentare o e sistemica, rappresenta la principale causa di morbilità e mortalità materno-fetale e di infertilità nella donna.

Nella donna infertile è quindi fortemente consigliato lo studio delle principali mutazioni associate a stati trombofilici.

Prestazioni per l’uomo

ANALISI DEL CARIOTIPO DA SANGUE PERIFERICO

Serve a determinare il numero e la struttura dei cromosomi.
Anomalie del numero o della struttura dei cromosomi determinano un gran numero di patologie che sono alla base di disturbi della fertilità.
L’analisi del Cariotipo da Sangue Periferico di entrambi i partner fa parte del protocollo diagnostico di ogni coppia infertile.

Microdelezione Cromosoma Y

L’alterazione genica del cromosoma Y, una microdelezione appunto, è la principale causa di oligo e azoospermie. Circa l’8% delle infertilità maschili sono causate da tale alterazione.

Esistono vari tipi di microdelezione ognuna delle quali correla con un quadro clinico più o meno grave.
Lo screening della microdelezione è consigliato dalle Società scientifiche di Andrologia come primo approccio per una coppia infertile.

La presenze della microdelezione è un forte indicatore per procedere a tecniche di fecondazione assistita (ICSI).

Prestazioni per entrambi i partner

Analisi molecolare patologie genetiche: alcune patologie genetiche, o non diagnosticate o che non hanno manifestato segni clinici evidenti ( penetranza incompleta) nei pazienti possono causare stati di infertilità.
È consigliabile effettuare per entrambi i partner screening per mutazione di: Fibrosi Cistica e X-Fragile

Fibrosi Cistica

Si tratta di una grave patologia ereditaria ed evolutiva che colpisce sia maschi che femmine con una probabilità globale di 1/200.

Responsabile della patologia sono mutazioni che alterano il funzionamento di un gene, il CFTR.

Ad oggi sono descritte circa 1000 mutazioni, ma le piu frequenti sono circa 50.
I sintomi sono intestinali, pancreatici e respiratori.

Lo stato di portatore o di mutazioni non complete possono causare una serie di disturbi diversi dalla condizione conclamata, tra i quali l’infertilità. I test che si effettuano ricercano generalmete circa 30 mutazioni scelte fra le più frequenti nell’area geografica di origine del paziente.

Sindrome X-Fragile

La sindrome del cromosoma x-fragile è la forma più comune di ritardo mentale dopo la sindrome di Down.

E’ causata dall’alterazione del gene FMR1, che è implicato nella genesi dei processi neuronali che sono alla base dell’apprendimento e della memoria. La modalità di trasmissione presenta caretteristiche peculiari per cui solo l’indagine molecolare preventiva può predire il rischio di avere un figlio affetto da tale sindrome.

Genitori apparentemente sani possono trasmettere tale patologia al proprio figlio.

Lo stato di portatore o di mutazioni non complete possono causare una serie di disturbi diversi dalla condizione conclamata, tra i quali l’infertilità.
Grazie all’ indagine genetica è quindi possibile individuare le famiglie a rischio e offrire giusta consulenza ai futuri genitori.

Valutazione Rischio Trombotico - Trombofilia

Le patologie cardiovascolari sono causate da un insieme di fattori ambientali quali fumo, diabete, sedentarietà, alimentazione, e fattori genetici ereditari, la familiarità.
Circa il 35% dei soggetti che sviluppano patologie cardiovascolari non presentano altri indici di rischio se non una storia familiare positiva per malattia cardiovascolare precoce.
Nella maggior parte di questi pazienti l’evento cardiovascolare si manifesta molto precocemente (45 anni).
Uno screening dei fattori di rischio dovrebbe essere eseguito nei parenti di primo grado di tutti i pazienti che hanno sviluppato malattia coronarica precoce, cioè prima dei 55 anni per l’uomo e prima dei 65 anni per la donna.

La familiarità inoltre, se associata ad altri fattori di rischio, aumenta esponenzialmente il rischio relativo del singolo paziente.
Le mutazioni genetiche che più spesso sono responsabili della predisposizione sono alterazioni geniche che coinvolgono in principal modo loci responsabili dell’omeostasi coagulativa, ma anche dello stato di ossidoriduzione, del metabolismo lipidico, e della pressione arteriosa.
Lo studio dell’assetto molecolare, assieme ai parametri clinici, ecografici etc., consente quindi un inquadramento più corretto dello stato del rischio del paziente e della sua famiglia e quindi un’adeguata terapia e un follow-up personalizzato.

Studio fattore V

Il fattore V è un cofattore fondamentale per l’attivazione della protrombina in trombina.
Il suo effetto coagulante è normalmente inibito dalla proteina C che scinde fattore V inattivandolo. Una mutazione specifica, denominata variante di Leiden, rende il fattore V resistente alla proteina C, sfuggendone alla regolazione e producendo stato procoagulante.

Polimorfismo	Prevalenza in popolazione Generale	Rischio trombotico	Prevalenza in popolazione con trombosi
G1691a	5% Eterozigosi – 3% Omozigosi	2/4 volte superiore – Wild Type	25%
H1299R	0,5	2/4 volte superiore – Wild Type

Studio fattore II

Il fattore II o protrombina catalizza la produzione di fibrina a partire dal fibrinogeno.
La variante genetica G20210A comporta una maggiore espressione dell’RNA messaggero della protrombina e di conseguenza una maggiore produzione di fibrina.

Polimorfismo	Prevalenza in popolazione Generale	Rischio trombotico	Prevalenza in popolazione con trombosi
G20210A	2 – 3%	2/4 volte superiore – Wild Type	Non Necessaria

Studio gene MTHFR

L’enzima metilen-tetraidrofolato-reduttasi (MTHFR) regola il processo di rimetilazione dell’ omocisteina a metionina.
I polimorfismi genetici del gene MTHFR causano una riduzione una riduzione dell’attività enzimatica con conseguente aumento dell’ omocisteina plasmatica.
L’ eccesso di omocisteina a sua volta, attraverso meccanismi ancora poco conosciuti, provoca dano endoteliale a livello arterioso producendo un’accelerazione del processo aterosclerotico.

Polimorfismo	Prevalenza in popolazione Generale	Rischio trombotico	Prevalenza in popolazione con trombosi
C677T	8%	7 volte superiore	13 – 26%
1298AC	3%	7 volte superiore	3%

La sindrome del cromosoma x-fragile è la forma più comune di ritardo mentale dopo la sindrome di Down. E’ causata dall’alterazione del gene FMR1, che è implicato nella genesi dei processi neuronali che sono alla base dell’apprendimento e della memoria. La modalità di trasmissione presenta caretteristiche peculiari per cui solo l’indagine molecolare preventiva può predire il rischio di avere un figlio affetto da tale sindrome.

Altre mutazioni da indagare

PAI-1 4G/5G
Beta Fibrinogeno G-455°
HPA-1 (Human Platelet Alloantigen)
Fattore XIII

Diagnosi Patologie Ereditarie

Le patoloigie ereditarie si trasmettono da una generazione all’altra, moltissime sono dovute ad un’alterazione di un singolo gene all’interno dei cromosomi, sono le cosiddette malattie monogeniche.
I geni, allineati sui cromosomi, sono segmenti di materiale ereditario (DNA) che svolgono specifiche funzioni.
Il DNA del genoma umano non e’ immutabile, anzi, va incontro molto spesso ad alterazioni (mutazioni).
La maggior parte di queste mutazioni non ha, almeno apparentemente, conseguenza alcuna: tutti noi siamo portatori di un gran numero di mutazioni a carico di moltissimi geni.
Ma alcune mutazioni causano effetti dannosi e malattie.

L’1% circa dei neonati è affetto da una malattia genetica dovuta alla mutazione di un singolo gene (mutazione monogenica).
La mutazione genica è presente fin dal concepimento, quindi anche alla nascita. Alcune di queste malattie comportano conseguenze già apprezzabili durante la vita fetale e nel neonato per la presenza di malformazioni o altre anomalie dello sviluppo. Altre malattie monogeniche si manifestano, invece, durante le età successive della vita; alcune rimangono silenti per anni e si manifestano solo in età adulta.

Queste malattie si trasmettono nelle famiglie secondo leggi ben definite.

Si distinguono quattro meccanismi ereditari:

Autosomico Dominante;
Autosomico Recessivo;
Legato al Cromosoma X Dominante;
Legato al Cromosoma X Recessivo.

Per ciascuna delle due classi esiste l’ulteriore suddivisione in malattie dominanti e malattie recessive. I geni, infatti, sono localizzati nei cromosomi e poichè possediamo due copie di ciascun cromosoma, possediamo anche due copie di ciascun gene.

Le malattie dominanti colpiscono le persone che portano un singolo gene mutato.
(basta quindi una sola mutazione in uno dei due geni uguale per determinare fenotipo patologico).

Le malattie recessive colpiscono i soggetti che portano due copie del gene mutato.
(devono essere mutati entrambi i geni per determinare manifestazioni patologiche)

Come si trasmettono le malattie autosomiche dominanti?

Una mutazione autosomica dominante può essere trasmessa ad un figlio da un genitore che è ammalato.
In questo caso ogni figlio ha il 50% circa di probabilità di ereditare la malattia.
I genitori di un bambino con malattia autosomica dominante possono anche essere sani, in questo caso si può dedurre che la malattia nel bambino origina da una nuova mutazione che si verificata durante la formazione di un gamete.
Chiaramente il genitore di questo paziente non rischia di trasmettere quella mutazione ad altri figli.
Il figlio ammalato, invece, trasmetterà la mutazione a metà dei suoi figli.

Nelle malattie autosomiche dominanti entrambi i sessi possono essere colpiti o possono trasmettere la patologie.

Esempi di Malattie Autosomiche Dominanti:

Ipercolesterolemia familiare;
Neurofibromatosi;
Nanismo acondroplasico:
Rene policistico di tipo adulto;
Sindrome di Marfan;
Sindrome di Noonan.

Come si trasmettono le malattie autosomiche recessive?

La maggior parte delle malattie legate al cromosoma X sono recessive.

Le mutazioni di geni localizzati sul cromosoma X sono causa di malattia nei soggetti di sesso maschile, che possiedono un solo cromosoma X. Le femmine, invece, avendo due cromosomi X, possono essere portatrici sane del gene malattia in quanto l’altro cromosoma X contiene una copia normale del gene.
Molte delle malattie legate al cromosoma X e recessive hanno un andamento familiare, cioè sono presenti nella famiglia più maschi ammalati. Le mutazioni si trasmettono attraverso femmine portatrici (cioè sane) e si esprimono in media nella metà dei loro figli maschi. La metà delle figlie femmine delle mamme portatrici sono anche loro portatrici. Tutti gli altri figli e figlie sono sani.

Un fattore di rischio per le malattie autosomiche recessive è costituito dalla consanguineità.

Esempi di Malattie Autosomiche Dominanti:

Fibrosi Cistica;
Emocromatosi Ereditaria;
Molte forme di Sordità Congenita;
Atrofia Muscolare Spinale;
Talassemia.

Come si trasmettono le malattie legate al cromosoma X?

La maggior parte delle malattie legate al cromosoma X sono recessive.

Le mutazioni di geni localizzati sul cromosoma X sono causa di malattia nei soggetti di sesso maschile, che possiedono un solo cromosoma X. Le femmine, invece, avendo due cromosomi X, possono essere portatrici sane del gene malattia in quanto l’altro cromosoma X contiene una copia normale del gene.
Molte delle malattie legate al cromosoma X e recessive hanno un andamento familiare, cioè sono presenti nella famiglia più maschi ammalati. Le mutazioni si trasmettono attraverso femmine portatrici (cioè sane) e si esprimono in media nella metà dei loro figli maschi. La metà delle figlie femmine delle mamme portatrici sono anche loro portatrici. Tutti gli altri figli e figlie sono sani.

In 1/3 circa dei casi che si verificano in famiglie che non hanno precedenti di malattie legate al cromosoma X e la madre non portatrice, la malattia origina da una nuova mutazione.

Esempi di Malattie legate al cromosoma X Recessive:

Emofilia;
Favismo;
Molte forme di Ritardo Mentale;
Ittiosi
Distrofia Muscolare di Duchenne.

In molte malattie monogeniche il gene che causa la malattia è conosciuto; è quindi possibile effettuare diagnosi genetiche per molte patologie ereditarie.

Se il gene che causa la malattia non è stato ancora scoperto, la diagnosi è esclusivamente clinica; non è possibile confermarla con un esame di laboratorio.

Genetica Cardiologica - Cardiotest

E’ il primo test genetico che permette di determinare, al momento della diagnosi, lo stato del gene che codifica la proteina KRAS, se normale o mutata, nel tumore del colon retto di un paziente. Il test, quindi, individua un biomarcatore oncologico, la proteina KRAS, e che può predire la risposta del tumore del colon retto alle terapie personalizzate. Questa determinazione è essenziale perché lo stato della proteina KRAS può influenzare la prognosi della malattia e la risposta a quelle cure mirate all’inattivazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).

Le patologie cardiovascolari sono patologie multifattoriali in cui eventi ambientali e genetici si cumulano per conferire ad ognuno di noi un profilo di rischio relativo allo sviluppo di patologie arterovenose.
I fattori ambientali sono ormai ben noti:

Fumo di sigaretta;
Sedentarietà;
BMI> 25;
Livelli ematici elevati di colesterolo;
Diabete;
Insufficienza renale.

Tali fattori però da soli non riescono ad individuare tutte le persone a rischio poiché spesso la componente genetica assume un ruolo rilevante.

Oggi è possibile analizzare le principali mutazioni che sono correlate al rischio cardiologico.

Lo studio di queste mutazioni permette di indivuduare pazienti a rischio anche in assenza di fattori ambientali.

L’Istituto Diagnostico Varelli, attraverso il CARDIOTEST, offre la possibilità di studiare il proprio patrimonio genetico al fine di determinare la classe di rischio di ogni paziente in modo da mirare sia il monitoraggio clinico che la terapia.

In cosa consiste

Il cardiotest consiste in uno studio mutazionale di 11 geni mirato alla rilevazione di assetti genetici predisponenti allo sviluppo di patologie cardiologiche.

I Vantaggi

Identificazione pazienti a rischio;
Identificazione gruppi familiari a rischio;
Personalizzazione del monitoraggio clinico e della terapie.

Torna alla pagina degli esami